Trois grandes leçons à retenir de l’ASH 2017 de Myélome Canada
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Chaque année en décembre, des milliers d’hématologues du monde entier se réunissent lors de la rencontre annuelle de l’ASH (American Society of Hematology
). Au cours du dernier mois, des quelque cinq milles (5 000) résumés scientifiques présentés à l’ASH, les plus récents résultats des recherches cliniques sur le myélome, ont été présentés.
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Ajouter le daratumumab (Darzalex®) le lénalidomide (Revlimid®) ou au bortézomib (Velcade®) et à la dexaméthasone chez les patients atteints d’un myélome récidivant ou réfractaire retarde la progression de la maladie :
Mises à jour sur les essais cliniques POLLUX et CASTOR
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Le lénalidomide (Revlimid®) ou le bortézomib (Velcade®) en association avec la dexaméthasone sont deux schémas thérapeutiques standards largement prescrits (Rd et Vd, respectivement) pour les patients atteints d’un myélome récidivant ou réfractaire. Les données à jour de deux essais ouverts de phase III, POLLUX (
NCT02076009
) et CASTOR (
NCT02136134
), ont démontré que le fait d’ajouter le daratumumab (Darzalex®) à l’un ou l’autre de ces schémas thérapeutiques améliore le taux de survie sans progression au sein de cette population de patients. Le taux de survie global n’a pas encore été rapporté pour les deux essais.
Le daratumumab est un anticorps monoclonal humain (IgGκ) qui cible et se lie à la protéine CD38, laquelle est surexprimée à la surface des cellules myélomateuses. Lorsque le daratumumab se lie à la CD38, il déclenche une cytotoxicité à l’intérieur des cellules myélomateuses et provoque l’apoptose (mort cellulaire). Le médicament permet également au système immunitaire d’une personne d’attaquer d’autres cellules myélomateuses au moyen de différents mécanismes d’actions et effets (immunomodulateur ou à médiation immunitaire).
POLLUX (DRd contre Rd)
Parmi les 569 patients suivis, près de la moitié ont été affectés de façon aléatoire à l’un(e) ou l’autre schéma/ cohorte (DRd = 286; Rd = 283). La durée médiane du traitement était de 30,4 mois pour la cohorte DRd et de 16 mois pour la cohorte Rd. La SSP à 30 mois était de 73 % (SSP médiane n’a pas été atteinte) et 58 % (SSP médiane = 32,3 mois) dans les deux cohortes, respectivement. De plus, les résultats ont démontré que le groupe DRd est parvenu à une maladie résiduelle minime (MRM) négative plus rapidement et qui s’est améliorée au fil du temps. La MRM négative dans le groupe Rd a augmenté lentement et a plafonné plus rapidement. En ce qui a trait à l’innocuité, aucune différence n’a été observée lors de l’interruption du traitement en raison d’événements indésirables; toutefois, 39 % des patients dans la cohorte DRd ont développé des
infections de stade 3 ou 4 (par rapport à 26 % dans l’autre cohorte).
Les données provenant du groupe DRd
n’avaient pas permis d’établir un délai médian avant un prochain traitement; cependant les données ont démontré que le délai médian avant un prochain traitement était de 22,3 mois dans la cohorte Rd. Parmi les patients de la cohorte DRd qui se sont rendus à leur prochain traitement, une deuxième SSP prolongée (SSP2) a été observée, suggérant que le DRd fournit un avantage clinique indéniable sans avoir d’impact négatif sur les traitements ultérieurs.
CASTOR (DVd contre Vd)
La SSP médiane à 24 mois n’a pas été atteinte dans la
cohorte DVd
de l’essai CASTOR, par rapport à 20,7 mois dans la cohorte Vd. Les analyses du sous-groupe ont révélé que les patients ayant déjà reçu un traitement (y compris ceux qui ont été traités avec le bortézomib et les patients réfractaires au lénalidomide) ainsi que les patients à
haut risque cytogénétique ont tous bénéficié du traitement. Finalement, les réponses sont demeurées durables chez les patients qui ont reçu une monothérapie de daratumumab comme traitement d’entretien.
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Mise à jour sur l’essai clinique STOMP (RRMC 002)
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STOMP (
RRMC 002
;
NCT02343042
) est un essai clinique de phase I/II visant à évaluer le selinexor (KPT-330), ainsi que la dexaméthasone, en association avec différents traitements de base (soit le bortézomib [Velcade®], le lénalidomide [Revlimid®], la pomalidomide [Pomalyst®] et le daratumumab [Darzalex®]) chez les patients ayant déjà reçu un ou plusieurs traitements, y compris ceux ayant déjà été exposés ou qui étaient réfractaires à un inhibiteur du protéasome. Les patients qui étaient réfractaires au bortézomib lors de leur dernier traitement n’étaient pas admissibles pour la cohorte du bortézomib de l’essai.
Le selinexor est un médicament administré par voie orale qui agit en se liant et en inhibant une protéine d’export nucléaire XPO1 (ou CRM1), provoquant l’accumulation d’une protéine suppresseuse de tumeurs à l’intérieur des cellules. Cela entraîne la réinitialisation (et l’amplification) de la capacité de la cellule à supprimer les tumeurs, possiblement en stimulant la mort cellulaire programmée (apoptose) dans les cellules cancéreuses (myélome), épargnant, de façon générale, les cellules normales. Lorsqu’administré en association avec un stéroïde (c.-à-d., la dexaméthasone), il a été démontré que le selinexor augmente les effets cliniquement bénéfiques des stéroïdes à l’intérieur de la cellule.
Le selinexor, en association avec une faible dose hebdomadaire de bortézomib et de dexaméthasone (SVd), produit un taux de réponse élevé avec une réponse durable chez les patients atteints d’un myélome multiple réfractaire
En date du 15 juillet 2017, un total de 42 patients faisaient partie de la
cohort
e
SVd de l’étude, où 40 patients ont été évalués pour une réponse. Les résultats ont démontré un taux de réponse globale de 83 %, taux qui s’élevait à 84 % chez les patients en rechute à la suite d’un traitement à base d’inhibiteurs de protéasome.ou n’ayant jamais été traités auparavant à l’aide d’inhibiteurs de protéasome. Quarante-trois pour cent (43 %) des patients réfractaires au traitement par IP ont répondu à ce traitement, appuyant ainsi la preuve préclinique que le selinexor peut sensibiliser à nouveau la résistance aux IP. Chez la majorité des patients qui ont répondu au traitement, une chute de la protéine-M a été observée, et cette chute était de 90 % ou plus chez 33 % d’entre eux. La survie sans progression médiane (SSP) était de 9 mois. L’étude indique que la SSP chez les patients n’ayant jamais été traités auparavant à l’aide d’inhibiteurs de protéasome ou les patients en rechute était supérieure à 13 mois.
Parmi les sujets répondants, le délai médian de réponse était 1,1 mois, avec une durée médiane d’environ 12 mois. Les effets indésirables étaient conformes à ceux communiqués antérieurement pour cette cohorte de l’étude; toutefois, la neuropathie périphérique se limitait à un total de six patients (14 %), dont cinq avaient déjà été exposés au bortézomib.
L’association par voie orale du selinexor, de la pomalidomide et de la dexaméthasone à faible dose (SPd) est un schéma thérapeutique sécuritaire et bien toléré, présentant une importante activité clinique chez les patients atteints d’un myélome multiple récidivant ou réfractaire
En date du 15 juillet 2017, un total de 29 patients faisaient partie de la
cohorte SPd de l’étude STOMP, où 24 patients étaient évalués pour une réponse. Les résultats les plus récents de ce schéma thérapeutique par voie orale ont indiqué qu’une dose hebdomadaire de selinexor peut être associée de façon sécuritaire à Pd. Un taux de réponse globale de 54% et une survie sans progression médiane (SSP) de 11,6 mois ont été rapportés chez les patients atteints d’un myélome dont la maladie est réfractaire à un inhibiteur du protéasome (IP; p.ex., le bortézomib) et à un médicament immunomodulateur (IMiD; p.ex., le lénalidomide, la pomalidomide). Pd est un schéma thérapeutique normalisé, approuvé pour les patients atteints d’un myélome qui sont réfractaires à un IP et à un IMiD. Les résultats antérieurs ont démontré que le schéma thérapeutique Pd dans la même population de patients a un taux de réponse globale de près de 30 % et une SSP de près de quatre mois. Comparativement au selinexor ou au Pd administré seul, aucune toxicité supplémentaire n’a été observée.
Cette croissance déclarée du taux de réponse globale et de SSP continue d’appuyer la preuve selon laquelle le schéma thérapeutique SPd par voie orale est, de façon générale, bien toléré et produit rapidement des réponses durables chez les patients qui sont réfractaires à un IP et un IMiD (y compris la pomalidomide).
L’association par voie orale de selinexor, lénalidomide et dexaméthasone à faible dose (SRd) est un schéma thérapeutique sécuritaire présentant un taux de réponse élevé chez les patients atteints d’un myélome multiple récidivant ou réfractaire
En date du 15 juillet 2017, un total de 18 patients faisaient partie de la
cohorte SRd
de l’étude STOMP, où 15 patients étaient évalués pour une réponse. Cette cohorte évalue les patients qui avaient déjà reçu au moins un traitement, y compris du lénalidomide, sauf si le myélome du patient était réfractaire à ce médicament. Inversement, les patients qui étaient réfractaires à un traitement d’entretien de lénalidomide étaient inclus dans cette cohorte.
Les résultats les plus récents ont indiqué un taux de réponse globale de 73 %, s’élevant à 91 % parmi les patients auxquels on n’avait jamais prescrit le lénalidomide (11 patients). La survie sans progression médiane (SSP) n’a pas été atteinte par toute la population de patients ou chez les patients qui n’avaient jamais reçu de lénalidomide dans le cadre de leur traitement. La SSP médiane déclarée chez les patients réfractaires/récidivants au lénalidomide était de 6,6 mois. En ce qui a trait à l’innocuité, aucune toxicité cardiaque, pulmonaire, hépatique ou rénale nouvelle ou inattendue n’a été observée. Ces résultats ont démontré que le schéma thérapeutique SRd par voie orale est sécuritaire et présente un taux de réponse élevé, notamment chez les patients atteints d’un myélome n’avaient jamais reçu de lénalidomide dont la maladie est récidivante et réfractaire.
Les résultats initiaux indiquent que le selinexor, en association avec le daratumumab et la dexaméthasone à faible dose (SDd), est un schéma thérapeutique prometteur chez les patients atteints d’un myélome récidivant
ou réfractaire
En date du 15 juillet 2017, un total de 6 patients faisaient partie de la
cohorte SDd de l’étude STOMP. Cette étude évalue les patients atteints d’un myélome qui ont déjà reçu au moins trois traitements, y compris un inhibiteur de protéasome (IP) et un médicament immunomodulateur (IMiD), ou les patients dont la maladie est réfractaire à un IP et à un IMiD. Le patient pouvait recevoir 100 mg de selinexor par voie orale (une fois par semaine) ou 60 mg (deux fois par semaine) en association avec du daratumumab par voie intraveineuse (16mg/kg; une fois par semaine) et 40 mg de dexaméthasone par voie orale (une fois par semaine ou 20 mg deux fois par semaine). Les données préliminaires en matière de tolérance et d’efficacité suggèrent une dose recommandée pour la phase II de 100 mg de selinexor par voie orale (une fois par semaine). Tous les patients (trois) dans le groupe de 100 mg de selinexor par voie orale ont obtenu une réponse partielle (2 non confirmées) suite au premier cycle de traitement et sont demeurés au sein de l’étude.
En ce qui a trait à l’innocuité, les effets indésirables de stades 1 et 2 les plus communs étaient la fatigue, la nausée, et la neutropénie. Les effets indésirables de stades 3 et 4 les plus communs étaient la thrombocytopénie, la leucopénie, l’anémie et la neutropénie.
Dans l’ensemble, ces résultats initiaux suggèrent que SDd est un schéma thérapeutique prometteur chez les patients ayant déjà reçu au moins trois traitements. La participation à l’étude est continue et les données complètes de la phase I seront mises à jour et présentées.
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Le traitement par lymphocytes T à récepteurs antigéniques chimériques semble toujours prometteur chez les patients atteints d’un myélome récidivant ou réfractaire ayant reçu plusieurs traitements antérieurs
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Les résultats antérieurs de l’étude multicentrique de phase I antigène de maturation des cellules B (BCMA) des lymphocytes T à récepteurs antigéniques chimériques (
NCT02658929
) a montré des résultats prometteurs, alors que 100 % des patients évalués dans les cohortes à dose active (supérieure à 50 x 10
6
lymphocytes T à récepteur antigénique chimérique) ont obtenu une réponse objective et aucune progression de la maladie en date du 4 mai 2017.
Les lymphocytes T sont des types de globules blancs qui migrent vers, et se forment dans le thymus situé dans le cou. Ils jouent un rôle essentiel dans la fonction du système immunitaire en agissant comme des soldats qui identifient et détruisent des envahisseurs ciblés (antigènes) dans l’organisme. La thérapie par lymphocytes T à récepteurs antigéniques chimériques agit en recueillant les lymphocytes T dans le sang des patients et modifie génétiquement ceux-ci afin de produire des récepteurs spéciaux (récepteurs antigéniques chimériques) à leur surface qui reconnaissent la protéine spécifique (antigène) produite en grande quantité par leurs cellules cancéreuses (c.-à-d., BCMA dans les cellules myélomateuses). Les lymphocytes T à récepteurs antigéniques chimériques modifiés sont ensuite cultivés en laboratoire puis injectés de nouveau dans le patient pour s’attaquer aux cellules cancéreuses.
Cette étude a examiné différentes doses allant de 50 à 300 × 10
6
lymphocytes T à récepteurs antigéniques chimériques, avec la plus faible dose (50 x 10
6
) qui n’a révélé aucune activité clinique.
Les plus récents résultats
de cet essai suggèrent des réponses cliniques durables pour les doses supérieures à 50 x 10
6
lymphocytes T à récepteurs antigéniques chimériques.
Au total, 21 patients participaient à l’essai, où 18 patients ont été évalués pour une réponse initiale (le délai médian avant la première réponse était de 1,02 mois). Le délai médian avant la meilleure réponse était de 3,74 mois et le délai médian avant la réponse complète était de 3,84 mois.
Le taux de réponse globale déclaré était de 94% chez les patients ayant reçu une dose de 150 x 10
6
lymphocytes T à récepteurs antigéniques chimériques ou supérieure, où 89 % et 56 % des patients ont obtenu une très bonne réponse partielle ou meilleure ou une réponse complète ou meilleure, respectivement.
Après un suivi médian de 40 semaines, neuf patients sur dix évalués pour une maladie résiduelle minime (MRM) (MRD) présentaient une MRM négative, la survie sans progression médiane (SSP) n’avait pas encore été atteinte et le taux de SSP de 9 mois était de 71 %.
En ce qui a trait à l’innocuité, 14 (des 21) patients ont subi au moins 1 événement indésirable grave; toutefois, les résultats ont démontré qu’ils étaient maîtrisables dont certains (grade 3) se sont résorbés dans un délai de 24 heures. Il y a eu 5 décès au cours de l’essai (3 en raison de la progression de la maladie; 1 suite à un arrêt cardiaque; 1 en raison du syndrome myélodysplasique suite à l’interruption du traitement).
Dans l’ensemble, ces plus récents résultats sont très encourageants puisque les patients qui ont participé à l’essai avaient déjà reçu sept traitements en moyenne (tous avaient subi une autogreffe de cellules souches) et une durée moyenne de cinq années depuis le diagnostic. De plus, 29 % des patients étaient réfractaires au bortézomib, au lénalidomide, au carfilzomib, au pomalidomide, et au daratumumab et 43 % des patients étaient atteints d’une maladie à risque élevé (cytogénétiques). L’essai mondial de phase ii KarMMa (
NCT03361748
) est ouvert à la participation et planifie la participation de 94 patients atteints d’un myélome récidivant/réfractaire.
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